Le gouvernement français fait appel à Holmes après le vol de la Joconde au Louvre. Holmes comprend rapidement qu'il a affaire à un génie du crime – et à nul autre que son vieil ennemi, le professeur Moriarty en personne. Holmes déjoue les plans de Moriarty visant à vendre le chef-d'œuvre de Léonard de Vinci et le suit jusqu'en Suisse, où ils se rencontrent et s'affrontent à mort au-dessus de la célèbre cascade de Reichenbach.