Le mariage de Lucrèce avec le noble milanais Giovanni Sforza, motivé par des considérations financières et politiques, tourne au désastre à cause de la plaisanterie grivoise et déplacée de Juan en l'honneur de sa sœur, du flirt effronté de Cesare avec une baronne mariée et de l'arrivée de la mère illégitime des enfants Borgia. Della Rovere sollicite l'aide de l'illustre famille Médicis et de leur conseiller, Machiavel.