Ses caisses étant vides suite à son ascension coûteuse au pouvoir, Rodrigo cherche des fonds en concluant un mariage avantageux pour Lucrèce, qui l'alliera à Milan. Il fait payer un droit d'asile dans la Ville sainte aux Juifs déplacés par l'Inquisition espagnole. Les Borgia accueillent un charmant prince turc. Micheletto reçoit l'ordre d'éliminer ses protecteurs de la menace persistante que représente Della Rovere.