Sir Charles Baskerville est retrouvé mort sur Dartmoor, le visage déformé par la terreur, avec les empreintes d'un énorme chien près de sa dépouille. À son arrivée en Angleterre, l'héritier américain de Sir Charles, désormais Sir Henry Baskerville, charge Holmes de se rendre dans le Devon et d'élucider la légende ancestrale du Chien des Baskerville, un fantôme meurtrier. Dès le départ, Holmes est convaincu qu'un meurtrier humain est à l'œuvre et il élabore un plan complexe pour le déjouer.