Les combats entre prédateurs et proies sont les événements les plus spectaculaires de la nature. « Le Défi le Plus Difficile » révèle l'extraordinaire variété de techniques utilisées par les prédateurs pour capturer leurs proies : du léopard qui utilise toute sa furtivité pour traquer l'impala en plein jour aux lycaons, dont la tactique consiste à épuiser leur proie sur de longues distances. Des crocodiles du Nil, les prédateurs les plus patients de la planète, aux orques qui font preuve de travail d'équipe et d'intelligence pour s'attaquer aux baleines à bosse, même avec ces stratégies finement élaborées, l'issue est loin d'être certaine. Étonnamment, la plupart des prédateurs échouent la plupart du temps.