Trois ans se sont écoulés depuis les événements du deuxième jour. Une camionnette dépose un cadavre devant l'Unité de Santé de Los Angeles. Le corps est infecté par un virus mortel. Tony, désormais à la tête de la CTU, découvre qu'il s'agit d'une tentative de chantage pour contraindre le gouvernement américain à libérer un baron de la drogue, Ramon Salazar, que Jack vient d'arrêter, avant que le frère de Salazar ne propage le virus à Los Angeles. Jack et son nouveau partenaire, Chase Edmunds, s'apprêtent à conclure un accord avec Salazar en prison. Salazar adresse un avertissement mystérieux à Jack avant de tuer son avocat. Palmer est sain et sauf et est revenu à Los Angeles pour la première fois depuis l'attaque, trois ans auparavant. Il se présente à sa réélection et se prépare à un débat important avec un sénateur rival. Il est accompagné de son frère, qui se trouve être son chef de cabinet, et de son médecin, qui est aussi sa petite amie.