Le Virginien fait la connaissance d'un jeune homme, Mark Shannon (Richard Beymer), qui, accompagné de sa sœur (Diana Lynn) et de son amant, le chef de convoi Jack Slauson (Myron Healey), conduit un troupeau de bétail vers l'armée. Près de Medicine Bow, on apprend que le troupeau des Shannon pourrait être porteur de la peste espagnole. Si les bovins locaux y sont en grande partie immunisés, ce n'est pas le cas de ceux de la région. Les éleveurs du coin, représentés par le Virginien, tentent de convaincre le troupeau de contourner Medicine Bow. En empruntant un autre itinéraire, plus direct, le troupeau éviterait de contaminer le bétail local. Cependant, la sécheresse qui sévit sur cet autre chemin entraînerait des pertes considérables pour le troupeau des Shannon. Mark refuse, ce qui provoque une confrontation non seulement avec le Virginien et les éleveurs de Medicine Bow, mais aussi avec Slauson.