Peter Parker et son professeur de sciences, le Dr Curt Connors, explorent la néogénèse comme méthode de régénération des membres. Mais en expérimentant sur lui-même, Connors se transforme accidentellement en Lézard, une créature monstrueuse mi-homme mi-reptile qui terrorise Manhattan et kidnappe sa propre femme. Spider-Man doit arrêter le Lézard, mais sa tâche est d'autant plus difficile qu'il ne veut pas blesser son ami, prisonnier de cette créature.