Deux frères, Sam et Dean Winchester, assistent à la mort paranormale de leur mère lorsqu'ils sont enfants. Entraînés au combat par leur père dévasté, ils n'ont qu'une seule envie : traquer la créature qui a tué sa femme. Sam s'enfuit à l'université pour commencer une nouvelle vie normale, mais Dean le rattrape lorsque ce dernier se présente à sa porte pour lui annoncer la disparition de leur père. Guidés par un étrange message téléphonique de ce dernier, les deux frères se rendent dans une petite ville et rencontrent un esprit vengeur surnommé la « Dame en Blanc », qui commence alors à hanter Sam.