La Cajun Navy est de retour pour lutter contre les pythons qui envahissent les Everglades. Troy Landry, le roi des marais, accompagné de son fils Chase et de Bill Booth, expert en serpents, traque les reptiles jusqu'à un lieu de reproduction appelé Deer Haven. Pendant ce temps, Bruce Mitchell, chasseur chevronné des marais, et Zak Catchem, spécialiste des espèces invasives, s'attaquent à la légendaire Skunk Ape Alley, une zone réputée pour ses rencontres étranges et ses pythons gigantesques.