Jane Vasko, policière new-yorkaise, est recrutée par le FBI pour infiltrer un important réseau de trafic de drogue et d'êtres humains. Une expérience de mort imminente lui confère des pouvoirs de régénération extraordinaires, la rendant presque immortelle. N'ayant plus grand-chose à perdre, elle devient « Painkiller Jane » et se lance dans une quête de vengeance contre ceux qui ont détruit sa vie.