Gjurmët e një organizate misterioze të quajtur "Ushtria e 12 Majmunëve" e çojnë Cole në një institucion mendor në vitin 2015, ku një paciente mban çelësin e murtajës që shkatërron botën. Ndërkohë, pavarësisht paralajmërimeve se përfshirja e saj mund të prishë rrjedhën e historisë, Dr. Railly rrezikon jetën e saj për ta ndihmuar atë.