En 1958, à New York, la vie de Midge Maisel est bien rangée : mari, enfants et élégants dîners de Yom Kippour dans leur appartement de l'Upper West Side. Mais lorsque sa vie prend un tournant inattendu, elle doit rapidement décider de ses autres talents – et passer de femme au foyer à humoriste est un choix surprenant pour tout le monde sauf pour elle.