Poursuivant sa quête pour découvrir qui il est et d'où il vient, John Doe doit faire appel à tous ses dons pour résoudre un meurtre atroce. L'affaire commence lorsqu'un individu apparemment innocent plonge dans une piscine remplie de sang humain. Pendant ce temps, le lieutenant Jamie Avery, impressionné par l'aide précieuse que John Doe apporte à la police, tente de découvrir discrètement sa véritable identité. Karen, licenciée de son poste de serveuse au restaurant « The Sea », convainc John Doe qu'il a besoin d'elle comme assistante. Par ailleurs, une femme mystérieuse pourrait détenir des informations sur l'identité de Doe. 212.