La piste d'une mystérieuse organisation appelée « l'Armée des 12 Singes » conduit Cole dans un hôpital psychiatrique en 2015, où un patient détient la clé du fléau qui ravage le monde. Pendant ce temps, malgré les avertissements selon lesquels son implication pourrait perturber le cours de l'histoire, le Dr Railly risque sa vie pour l'aider.