Meredith travaille à améliorer sa relation avec Susan et Thatcher. Cristina doit gérer les problèmes avec sa mère et ceux de Burke. Alex continue de s'occuper de Jane Doe/Ava. La relation entre Meredith et Derek traverse une crise qui nécessite une résolution rapide. Addison voit sa filleule, ce qui lui vaut une offre d'emploi hors de Seattle. Derek doit opérer. Burke a des doutes quant à son mariage avec Cristina. De nombreux nouveaux personnages font leur apparition lors du voyage d'Addison en Californie. Addison envisage de déménager pour se rapprocher de ses anciens camarades de médecine, jusqu'à ce qu'elle découvre que les drames qu'elle souhaite fuir ne sont pas l'apanage de Seattle. Ses amis, qu'elle croyait comblés, sont divorcés. Une femme enceinte doit découvrir l'identité du père de son enfant.